冠状病毒和流感病毒为代表的呼吸道病毒长期威胁着人类健康和公共卫生。呼吸道病毒侵袭入肺，受感染的肺上皮细胞损伤和局部炎症会招募免疫细胞，引起多细胞间的互作激活进而释放大量的炎性细胞因子。这一正反馈循环在清除病毒的同时，可能诱发全身性过度炎症反应(hyperinflammation)乃至炎症风暴(cytokine storm)，最终导致重症肺炎和多器官衰竭。转录因子NF-κB介导的炎症反应是抗病毒天然免疫应答的必要进程，也是炎症风暴形成的关键节点。发现驱动NF-κB激活的关键因子对于开发重症肺炎的免疫干预策略十分重要。2024年10月，由广州国家实验室研究员、广州医科大学特聘教授漆楠带领的研究团队在《柳叶刀》(The Lancet)子刊eBioMedicine上发表题为“Role of TOMM34 on NF-κB activation-related hyperinflammation in severely ill patients with COVID-19 and influenza”的研究论文，发现呼吸道病毒诱发过度炎症反应和重症肺炎的关键因子。本项研究中，广州国家实验室博士后张鹏飞、广州医科大学副教授胡庆涛等研究人员首先分析了新冠肺炎和流感肺炎重症患者的肺泡灌洗液(BALF)与外周血单核细胞(PBMC)的单细胞转录组(scRNA-Seq)数据。在与健康人群组对比后发现线粒体外膜蛋白TOMM家族多个成员在重症患者组中差异表达，其中TOMM34在重症患者的肺上皮细胞、肺泡巨噬细胞和循环单核细胞等天然免疫细胞中表达上调，并与一系列炎性细胞因子和抗病毒免疫蛋白的基因表达正相关。为揭示TOMM34上调的生理学意义，研究人员构建了多种感染模型(细胞系、原代巨噬细胞、髓系细胞条件性敲除小鼠)，发现SARS-CoV-2、H1N1、RSV感染均能诱导巨噬细胞和肺上皮细胞的TOMM34表达上调，并证实TOMM34对于炎性细胞因子的产生及其介导的抗病毒免疫应答至关重要。最后，研究人员解析了TOMM34促进炎症反应的分子机制：TOMM34作为激活NF-κB信号轴的关键因子，通过招募TRAF6介导NEMO的K63位泛素化激活，从而驱动IKK复合体激活NF-κB及下游炎性细胞因子的表达(如下图所示)。TOMM34调节呼吸道病毒诱导重症肺炎症形成的分子模式图然而，TOMM34是一把“双刃剑”：感染早期，呼吸道上皮细胞中的TOMM34对于NF-κB的激活及其介导的抗病毒免疫应答不可或缺；随着疾病进展，受病毒诱导上调的TOMM34会正反馈调节炎性因子的表达并引发过度炎症反应，最终导致肺炎发展和病情恶化。因此，TOMM34表达的异常升高可能成为重症病毒性肺炎预警的指标之一。后续研究团队将进行临床大队列的验证，同时建立靶向TOMM34的炎症干预措施。总而言之，这一研究鉴定了重症新冠肺炎和流感肺炎的正相关因子—TOMM34，并揭示呼吸道上皮细胞中受病毒诱导上调的TOMM34招募TRAF6介导NEMO的K63位泛素化激活，从而促进NF-κB的活化和下游炎症因子的表达。该研究阐明了TOMM34在呼吸道病毒引起炎症风暴中的重要作用，为重症病毒性肺炎的预警和治疗提供了潜在靶标。原文链接:
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00379-7/fulltext